全球首项乙肝功能性治愈药物Ⅲ期数据公布，该研究最早今年下半年投入临床应用

文/羊城晚报全媒体记者 刘颖颖 通讯员 屈理慧 邓淑云

图/受访者提供

5月28日，国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发布慢性乙型肝炎（以下简称“乙肝”）病毒感染治疗领域全球多中心Ⅲ期B-Well研究的关键数据。研究显示，全球首个以乙肝“功能性治愈”为目标的反义寡核苷酸（ASO）药物——贝普若韦生，圆满完成Ⅲ期注册研究。

该研究由广东省肝脏疾病研究所/南方医科大学南方医院感染内科教授侯金林担任第一作者及通讯作者，研究团队同步将相关成果在欧洲肝脏研究学会年会（EASL）全体会议上作口头报告。业内认为，这标志着乙肝治疗正从“长期病毒抑制”迈向“有限疗程实现功能性治愈”的新阶段。

“功能性治愈”被视为核心目标

慢性乙肝病毒感染是全球重要的公共卫生问题，全球约有2.5亿慢性乙肝病毒感染者，中国感染人数超7500万，疾病负担沉重。

过去30多年，乙肝治疗主要依赖核苷（酸）类似物和聚乙二醇干扰素。虽然相关治疗能够有效抑制病毒复制、延缓肝硬化和肝癌进展，但大部分患者仍需长期甚至终身服药，难以实现真正意义上的“治愈”。

2016年，世界卫生组织提出“2030年消除病毒性肝炎”的目标，但当前状况与目标差距甚远。全球乙肝诊断率为13.4%、治疗率仅2.6%；在中国，诊断率虽达24%，治疗率仍不足10%。在这一背景下，“功能性治愈”成为全球肝病学界数十年攻坚的核心方向与患者的终极期盼。所谓“功能性治愈”，是指乙肝表面抗原（HBsAg）与乙肝病毒DNA（HBV DNA）双清除，并在停药后长期维持疗效。此次完成Ⅲ期注册研究的反义寡核苷酸（ASO）为代表的新型小核酸药物，为破解这一治愈难题带来希望。

南方医院单中心入组量领跑全球

据了解，此次研究的贝普若韦生是全球首个完成Ⅲ期注册临床试验的ASO类乙肝药物。此次研究为全球多中心、随机双盲、安慰剂对照试验，覆盖29个国家，共纳入超1800例患者。研究数据证实，在核苷（酸）类似物标准治疗基础上联合ASO类药物贝普若韦生后，患者功能性治愈率显著高于单用标准治疗的安慰剂对照组。

具体表现为，在基线HBsAg≤3000 IU/mL患者中，功能性治愈率达到19%；在HBsAg≤1000 IU/mL优势人群中，治愈率进一步提升至26%。且中国亚组数据与国际数据保持一致，验证了药物的广泛适用性。更为重要的是，基于前期IIb期研究的长期随访结果，停药后获得功能性治愈的患者表现出良好的疗效持久性与稳定性。

在安全性方面，药物总体耐受性良好，不良事件多为轻至中度的注射部位反应，具可逆性；研究中观察到的少数患者暂时性转氨酶（ALT）升高，通常伴随HBsAg的快速下降，临床机制提示其可能与肝内免疫激活相关，而非药物直接导致的肝毒性，且均在治疗中或治疗结束后恢复至基线水平。

据介绍，此项研究中的新型ASO药物能够精准结合乙肝病毒的所有信使RNA及前基因组RNA的保守序列，介导病毒RNA的靶向降解，从而自源头阻断病毒蛋白的翻译与病毒复制模板的生成。这种机制能有效降低HBsAg、HBeAg及病毒复制水平，还可以通过直接调降病毒抗原负荷，有助于缓解宿主的免疫耐受，促进特异性抗病毒免疫的重建，为实现乙肝功能性治愈提供了“源头阻断+免疫重建”的双重保障机制。

中国是此次研究的核心研究区域。侯金林担任该全球研究的核心研究员（Core PI）及中国注册上市临床研究首席研究员（Leading PI），牵头联合全国25家中心高效推进临床试验，为研究设计与质量管控提供有力支持。其中，南方医院单中心入组量位居全球首位，团队仅用数月便高质量完成中国区患者入组，大幅缩短了全球研发周期。

中国患者有望率先获益

业内认为，此次Ⅲ期研究成功的重要意义，在于推动乙肝治疗模式发生根本性转变。传统核苷（酸）类似物治疗通常需长期服药，患者背负着沉重的经济与心理负担。此次研究确立了“有限疗程”管理的全新标准。患者在完成24周治疗并实现功能性治愈后，展现出极佳的疗效维持优势与极低的复发率。

根据研究团队分析，未来乙肝治疗或将逐步形成以核苷（酸）类似物治疗病毒学抑制为基础，联合或序贯新型靶向药物的个体化新模式，并依据患者基线抗原水平实施精准的分层干预策略：针对HBsAg≤1000 IU/mL的优势人群，优先采用小核酸新药联合干预，力求最高治愈率；针对HBsAg 1000-3000 IU/mL的重点人群，采取多种新药序贯治疗逐步降抗原，扩大治愈机会；针对HBsAg＞3000 IU/mL的难治人群，则维持核苷（酸）类似物治疗的同时，等待时机联合多种新药。

目前，贝普若韦生Ⅲ期数据已进入全球多地监管评审阶段。该疗法有望于今年下半年至2027年初逐步投入临床应用，中国患者有望率先受益。

侯金林团队十余年来长期聚焦乙肝临床治愈研究。2024年12月，团队曾在《新英格兰医学杂志》发表研究成果，提出“病毒抑制+免疫激活”联合治疗策略，并证实联合疗法可显著提高乙肝表面抗原转阴率。同期研发的乙肝“金牌”评分系统（GOLDEN），依托十余年近万名患者大数据与AI算法，实现了从“广泛治疗”向“分层治疗、精准治愈”的跨越。

目前，团队已搭建起全方位的乙肝治愈临床研究矩阵，系统性开展涵盖ASO、小干扰RNA、单克隆抗体、治疗性疫苗、免疫调节剂等30余项乙肝治愈新药临床试验，持续探索乙肝根治路径。研究团队表示，未来将继续探索更多新型联合治疗方案，进一步提升乙肝治愈率，扩大受益人群，持续优化GOLDEN评分系统，推动精准治愈理念在全球范围普及，为世界卫生组织2030年消除病毒性肝炎目标提供“中国方案”。